La Universidad se debe fundamentalmente a Federico Santa María Carrera, quien con una importante donación la hizo posible y a Agustín Edwards Mc Clure, albacea de Santa María, y, por ende, ejecutor de su voluntad testamentaria de dotar a Valparaíso de un centro de estudio compuesto de una Escuela de Artes y Oficios y un Colegio de Ingenieros.

Considerando las sugerencias hechas por Edwards, en el sentido de asignarle colaboradores para esa tarea, Santa María otorgó un testamento, cerrado en París, con fecha 6 de enero de 1920.

Reducidos a escritura pública los estatutos de la Fundación Federico Santa María constituida por los albaceas , fueron aprobados por Decreto Supremo del 27 de abril de 1926.

Federico Santa María dispuso en su testamento que durante los diez primeros años los profesores debían ser extranjeros.

De acuerdo a tal imperativo, Edwards se trasladó a Alemania en donde pudo contratar los servicios del profesor Karl Laudien, quien a la fecha dirigía la Alta Escuela Técnica de Stettin, y había trabajado con acierto en la reorganización de las escuelas técnicas alemanas desarmadas por la Primera Guerra Mundial. El primer Consejo Directivo de la Fundación se constituyó el 24 de mayo de 1929.

En el mismo mes de mayo de 1929 llegó desde Alemania el Rector de la Escuela de Artes y Oficios, profesor Laudien.

En febrero de 1931, el Consejo Directivo nombró al profesor Laudien, en forma oficial, Rector de la Escuela de Artes y Oficios. La Escuela de Aprendices, dependiente de aquélla, comenzó a funcionar con su primer curso, en marzo de 1932. El mes anterior habían iniciado su funcionamiento los cursos nocturnos de la misma Escuela, en donde recibían instrucción los obreros.

La Escuela Preparatoria, que fue el primer curso propiamente universitario, inició sus actividades en marzo de 1934. En octubre del mismo año se acordó la creación de la revista "Scientia", órgano de la Escuela de la Fundación. En ella no sólo se publicarían colaboraciones científicas y técnicas de alto interés, sino también numerosos datos y antecedentes relativos a las Escuelas.

Con la reforma intoducida al Estatuto en septiembre de 1935, la Fundación Federico Santa María pasó a denominarse "Universidad Técnica Federico Santa María". La Universidad contaría con la Escuela de Artes y Oficios, una Escuela de Contramaestre de Obras, un Colegio de Ingenieros y un Instituto Superior de Investigación Científica. Estos establecimientos quedarían bajo la dependencia de las cuatros facultades en que se dividirían la Universidad: Matemática, Comercio y Economía, Ciencias Físicas y Químicas y Ciencias Biológicas.

En octubre de 1935, cumpliendo las nuevas disposiciones estatutarias, el Consejo Directivo nombró Rector de la Universidad a Armando Quezada Acharán, mientras que el profesor Laudien continuó como Rector de la Escuela de Artes y Oficios.

A la muerte del Rector Quezada Acharán, ocurrida en abril de 1936, le sucedió en el cargo Francisco Cereceda, nombrado a partir de junio de ese año. Durante esta rectoría, que se prolongó ininterrumpidamente hasta 1958, se consolida la Universidad, tanto en el aspecto físico como en el docente.

Bajo el rectorado de Francisco Cereceda, la Univesidad consolida una sólida posición institucional. En lo académico, por ejemplo, las facultades se establecieron, en la práctica, casi diez años después de las reformas introducidas en 1935 con cambios sustanciales respecto a ella. En efecto en mayo de 1944 fueron creadas las facultades de Electrotecnia, Química y Mecánica, mientras que en noviembre de 1948 se creó la facultad de Matemática y Física. En la década de los cuarenta la Universidad siguió incrementando su infraestructura para completar los talleres y laboratorios, como también el internado, aulas y edificio administrativo que es el cuerpo central característico de toda la ciudadela, que incluye también la Biblioteca. Merece especial mención la inauguración, en 1941 del Aula Magna, acontecimiento de gran impacto cultural en la región. Otro aporte significativo para la difusión de la cultura fue la creación de la radio emisora que había comenzado a transmitir sus programas en 1937.