La Catedral se ubica en un terreno limitado por las calles Bandera, Catedral y la Plaza de Armas; y su acceso principal se sitúa sobre esta última. El edificio actual se remonta a 1748; sin embargo, antes que él se edificaron otros, casi en el mismo emplazamiento, que por terremotos o incendios, fueron destruidos.
La iglesia de Santiago se convierte en sede de Obispado en el año 1561, siendo Papa Pío IV. La iglesia que había comenzado a construirse en 1566, estuvo completamente terminada hacia 1600; y aunque era más pequeña que la actual, resultó muy hermosa por la riqueza de sus adornos y sus proporcionadas dimensiones. Ésta tenía el acceso principal hacia la actual calle Catedral, característica que se mantuvo hasta el siglo XVIII. En 1648, un terremoto afectó seriamente la Iglesia, que fue rápidamente reconstruida gracias a la iniciativa de fray Gaspar de Villarroel. Sin embargo, al parecer, esta obra no fue muy sólida, pues en 1657 un temblor arruinó casi por completo su estructura. La restauración se llevó a cabo entre 1662 y 1687, año en que fue consagrada.
Aparentemente, el terremoto de 1730 no había afectado mayormente la construcción. Pero evaluaciones posteriores demostraron que la restauración del edificio existente no era una buena solución, y que sí lo sería construir uno nuevo. Así en 1748 se determinó construir una nueva Iglesia; la cual debería ser más grande y con una orientación hacia la plaza. Para poder lograr esto fue necesario comprar los terrenos de la esquina formada por las actuales calles Catedral y Bandera. Los trabajos se iniciaron por la parte posterior, correspondiente a los terrenos recién adquiridos, para poder utilizar el antiguo templo mientras se terminaba la obra.
El nuevo templo fue encomendado al mayordomo Matías Vásquez Acuña, quien debió lograr una iglesia de mayores proporciones, y a la vez, resistente a los futuros terremotos. El obispo de Santiago, Juan González Melgarejo, se comprometió totalmente con esta obra y le dio el impulso necesario para su construcción. En 1768, veinte años después de haberse iniciado los trabajos, estaban terminadas dos terceras partes de la iglesia. Un año más tarde, un incendio destruyó la vieja construcción y la mayor parte de las obras de arte que se conservaban desde el siglo XVII. Esta desgracia dio mayor impulso a los trabajos, y en 1775 se inauguró la parte posterior y la nueva Iglesia fue entregada al culto. Después de la muerte de Vásquez de Acuña en 1773, lo sucedieron varios mayordomos; hasta que, en 1780, se designó al arquitecto italiano Joaquín Toesca para que terminara el templo.
La tarea que debió emprender Toesca no era simple, tenía que proyectar el tramo final que involucraba el frontispicio, respetando una planta definida anticipadamente por las fundaciones ya hechas. La solución propuesta para la fachada principal fue de estilo neoclásico, preferentemente toscano. Toesca concluyó las obras hasta la plaza, dándole al total, una unidad arquitectónica El resultado fue una elegante fachada, sin embargo, ésta no dejó conformes a los habitantes de Santiago. Hacia 1830 el edificio estaba casi concluido, y en 1840 el Papa Gregorio XVI lo convierte en Catedral, este auto de erección se perdió por lo que le Papa Pío IX permite hacer uno nuevo, quedando como fecha definitiva la del 29 de Septiembre de 1873. En 1846 se dio comienzo a la construcción de la Capilla del Sagrario, la cual fue terminada por don Eusebio Chelli
.A fines del siglo XIX, el Arzobispo Mariano Casanova ordenó una serie de modificaciones que transformaron a la Catedral en el edificio que vemos hoy en día. El nuevo Arzobispo había decidido terminar la Catedral, para lo cual contrató a Ignacio Cremonesi y se dio inicio a las obras en 1898. En 1906, Casanova pudo consagrar el templo modificado.
El diseño de Cremonesi está inspirado en un estilo toscano o romano, en las transformaciones la piedra se cubrió de estuco y el artesonado de madera fue reemplazado por un cielo pintado de escenas en recuadros. Interiormente la iglesia quedó constituida por tres naves: dos laterales y una central de mayor altura. El techo está formado por una bóveda de cañón corrido que descansa sobre pilares. En el fondo, sobre el altar mayor, la bóveda remata en una cúpula circular con tambor. Delante del altar mayor se encuentra el coro y más adelante el espacio destinado a los fieles. La decoración es abundante en pinturas y dorados. El cielo de las naves laterales está formado en pequeñas cúpulas, una en cada tramo, que van separadas entre sí por arcos de medio punto. Las naves se comunican entre ellas por detrás del altar mayor, el cual carece de ábside. La torre existente fue cambiada por dos nuevas torres que comparten la parte alta del frontis, sobre las cuales se instalaron las imágenes de Santiago Apóstol, la Asunción de la Virgen y Santa Rosa.

Se destacan el altar mayor, construido en Munich en 1912 en mármol blanco con aplicaciones de bronce y lapizlázuli; la capilla para el Santísimo Sacramento, copia de la de San Juan y San Pablo Mártires existentes en Roma; el órgano, los dos púlpitos y los asientos del altar, fabricados en caoba por jesuítas bávaros, durante el siglo XVIII.

En 1982 las dos torres laterales fueron consolidadas, reponiendose además el total de la cubierta de tejas. También se restauró el primer cuerpo del claustro lateral que dá hacia la calle Mac-Iver, siendo el único en pie, de entre los cuatro edificados en 1758.
La iglesia, construida en albañilería de ladrillo consta de tres amplias naves: una central de mayor altura y cielo abovedado y dos laterales con cielo plano horizontal. Son separadas por arcos sobre columnas cilíndricas de piedra. Los arcos tienen 9 metros de altura, su arranque es de piedra, pero las demás partes son de ladrillo sin armadura. Las dos torres laterales poseen muros de ladrillos con remates de madera. Los pavimientos y la techumbre son de madera, y la cubierta de teja de arcilla colonial. La fachada tiene los colores del escudo mercedario. Prevalece el estilo dórico aunque rejas y hornacinas de tendencia barroca hayan sido incorporadas posteriormente. La iglesia da sobre la plazuela de la Merced que abre una buena perspectiva sobre el conjunto.
En el interior de la iglesia se conservan varias obras de arte como el cristo de la agonía o Santo Cristo de Burgo de madera policromada realizada por el escultor español Martínez Montañés y regalado, según la tradición, por Felipe II. Al lado se encuentra el Púlpito dorado y policromo realizado en el siglo XVIII con un estilo barroco alemán. En el centro del altar mayor esta la imagen de la Virgen de las Mercedes traida en 1548 del Cuzco siendo una de las primeras imagenes que llegaron a Chile. En la torre izquierda se encuentra un enorme campana grabada con un carillón alemán, el primero de Santiago, inaugurado en 1928. La iglesia posee además, el órgano más grande de Chile